自噬诱导KDR/VEGFR-2激活,促进胶质瘤干细胞血管生成拟态形成|od体育网址

石材雕刻机 | 2021-11-19
本文摘要:文章背景概述血管分解是胶质母细胞瘤(GBM)的最重要特征,与胶质母细胞瘤恶性程度密切相关。

文章背景概述血管分解是胶质母细胞瘤(GBM)的最重要特征,与胶质母细胞瘤恶性程度密切相关。因此,目前几种化疗GBM的方法主要针对肿瘤内血管内皮细胞(ECs)的细胞分裂。然而,贝伐单抗(BEV)的抗血管分解单一疗法没能提升患者的总体生存率,因为一旦化疗中止,耐药性和血管分解声浪就不会很快再次发生。

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与临床证据完全一致的是,动物模型中的抗血管分解化疗也找到不会产生车祸的恶性肿瘤发展,似乎在肿瘤血管分解过程有可能不存在跨过血管内皮细胞细胞内血管分解的逃离现场机制。最近的研究指出,血管分解拟态(VM,是肿瘤细胞构成的另一种脉管系统)在GBM的进展中起着关键作用,而在肿瘤中靶向ECs有可能足以通过切断肿瘤的血液供应诱导肿瘤的进展。VM与肿瘤的新生血管构成有关。

GBM的VM壁由传达GFAP、CDH5/cadherin5、LAMB2/lamininB2和KDR/VEGFR-2的肿瘤细胞构成,提醒其源于胶质瘤干细胞(GSCs)。KDR是以同源二聚体形式不存在的单螺旋跨膜受体酪氨酸激酶,由胞内区和胞外区构成。配体VEGF通过与KDR的胞外区融合来转录KDR。

GSC派生的肿瘤细胞构成VM,牵涉到KDR磷酸化和转录。然而,BEV没能增加GSCs在体外对KDR依赖性血管分解的影响,指出KDR细胞内的VM构成不必须KDR配体VEGF。因此,构成VM的GSC传达的KDR有可能被VEGF以外的因素转录。

自噬作为一种溶酶体细胞内的过程,在肿瘤的发展过程中起着简单的起到,当氧气、营养和生长因子缺少时,肿瘤细胞通过自噬水解错误拉链的蛋白质和损毁的细胞器来保持存活。自噬有可能在诱导肿瘤VM构成的条件下再次发生。例如,VM更常经常出现在肿瘤血管化不当的区域,肿瘤细胞在那里构成自噬体以保持存活。

此外,自噬和VM基因调控的细胞过程不仅重塑而且适应环境肿瘤微环境的变化。值得注意的是,构成VM的恶性黑色素瘤细胞传达高水平的MAP1LC3/LC3(微管涉及蛋白1轻链3),提醒与这VM的构成有关。第三军医大学Hai-BoWua等人,于2017年在《Autophagy》杂志上(IF=11.059,1区)公开发表了为题“Autophagy-inducedKDR/VEGFR-2activationpromotestheformationofvasculogenicmimicrybygliomastemcells”的文章,文章主要创建了三维(3D)胶原支架培育模型,以研究自噬在GSCs调节VM构成中的起到。

找到自噬通过ROS细胞内的肿瘤细胞中KDR的转录增进了GSCs构成VM,而不依赖肿瘤细胞派生的VEGF。所用到的主要方法1、快病毒转染及稳转细胞系建构2、癌细胞异种重制3、创建GMB小鼠模型4、小鼠活体生物荧光光学技术5、蛋白质印迹分析6、动态荧光定量PCR(Q-PCR/Real-timePCR)7、流式细胞荧光分选技术8、细胞免疫荧光标记法(immunofluorescence)9、免疫组化文章主要内容摘要贝伐单抗(BEV)是一种外用血管内皮生长因子(VEGF)抗体,具备外用血管分解起到,已被用作诱导血管再造进而诱导恶性神经胶质瘤的生长。

然而,由于外用血管分解化疗的潜在抵抗机制尚能不具体,这些益处只是继续的。胶质瘤干细胞(GSC)需要构成血管分解拟态(VM),这是一种独立国家于VEGF驱动的血管分解的微血管循环。

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在本文中,作者找到BEV诱导的自噬增进了GSCs中VM的构成,这与肿瘤对付血管分解疗法的抗性有关。本文创建了一个三维胶原支架来检测VM的构成和GSCs的自噬,找到雷帕霉素减少了VM的数量并强化了KDR/VEGFR-2的磷酸化。用氯喹处置或敲低自噬基因ATG5可抑制GSC中VM和KDR磷酸化的构成。

值得注意的是,用BEV抵销GSCs产生的VEGF,无法再现氯喹化疗和ATG5敲低的效果,这指出自噬增进的VM构成与肿瘤细胞派生的VEGF牵涉到。当在GSC中诱导自噬并通过磷酸肌醇3-激酶(PI3K)-AKT途径转录KDR磷酸化时,ROS增高。ROS抑制剂Nacetylcysteine诱导了GSC的KDR磷酸化和VM的构成。然后,通过检查95事例胶质母细胞瘤患者的标本,作者找到ATG5和p-KDR传达与肿瘤中VM的密度和不当的临床肾功能密切相关。

因此,本文研究结果表明,自噬在胶质母细胞瘤(GBM)构成血管分解拟态(VM)的过程中起着至关重要的起到,可作为耐药性胶质瘤的化疗靶点。


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